Autora: Paulina Carmona-Mora, Bioquímica.
John P.Hussman Institute for Human Genomics.
University of Miami.
Miami FL, USA.

Como ya es sabido, el ratón ha sido por largo tiempo un animal de laboratorio que ha realizado grandes aportes a la investigación científica. Aparte de sus cualidades físicas, un hito importante en la historia del ratón en la ciencia ha sido la secuenciación completa del genoma murino, lo que ha dejado en manifiesto su homología con el genoma humano y por consiguiente ha permitido el estudio de enfermedades genéticas del hombre, utilizando modelos murinos. Un ejemplo de la importancia de estos modelos, son los avances logrados en el estudio de los síndromes Smith-Magenis y Potocki-Lupski; dos enfermedades de las que poco se conocía, pero que en la actualidad se han comprendido más gracias a los resultados obtenidos analizando animales genéticamente modificados.

El ratón comparte características anatómicas y fisiológicas con el hombre, pero ha sido la secuenciación completa de ambos genomas, lo que ha permitido encontrar aún más semejanzas entre dichas especies. Por el hecho de que hombre y ratón sean genéticamente parecidos, ha sido factible comenzar a estudiar enfermedades genéticas mediante el uso de modelos murinos. Existen diversas maneras de generar ratones genéticamente modificados, es así como existen ratones transgénicos (en donde se microinyecta un fragmento de ADN a una cigota), así como también están los conocidos ratones “knock in” y “knock out” en donde se manipulan genéticamente células embrionarias de ratón. En todos los casos, lo esperado es que a través de la modificación deseada en el genoma, se puedan recapitular ciertas características fenotípicas que permitan validar un modelo murino.

El síndrome Smith-Magenis, es un desorden genómico producido principalmente por una deleción de novo (espontánea y no heredada) de varios genes en el brazo corto del cromosoma 17 (banda p11.2). En un menor porcentaje de pacientes es causado debido a mutaciones en un gen en específico dentro de la misma región genómica. Su prevalencia en la población es de 1 en 25.000 nacimientos. Su presentación clínica es muy diversa, entre las principales características de estos pacientes están: anormalidades craniofaciales, obesidad, problemas de comportamiento y del sueño, retraso mental entre otros. La duplicación de la misma región en el cromosoma 17 da origen al síndrome Potocki-Lupski, el cual tiene una presentación clínica muy distinta, como retraso en el desarrollo y el lenguaje, características autistas, retraso mental, hiperactividad, electroencefalograma anormal entre otros.

La región cromosómica p11.2 del cromosoma 17 humano presenta gran homología con el cromosoma 11 del ratón, hecho que permite la creación de ratones genéticamente modificados para el estudio de los síndromes Smith-Magenis y Potocki-Lupski. Conociendo las bases genéticas que ocasionan ambos síndromes, ha sido posible generar las modificaciones correspondientes (deleción en el caso del síndrome Smith-Magenis y duplicación para el síndrome Potocki-Lupski) en el cromosoma 11 de ratón. Estos modelos han sido validados, ya que debido a las modificaciones en su genoma los ratones han presentado la mayoría de los síntomas que presentan los pacientes. Es así como el ratón con la deleción en el cromosoma 11, presenta sobrepeso, anormalidades en los huesos de la cara y cráneo, anormalidades en el ritmo circadiano, entre otros. Un aspecto importante de señalar con respecto al análisis del modelo para el síndrome Smith-Magenis, es que ha contribuido a la evaluación clínica de los pacientes humanos, que presentaban convulsiones. El ratón con este síndrome concordantemente, también tenía convulsiones, pero además se encontró que tenía un patrón de electroencefalograma anormal, lo que hizo que se revisaran los registros de este análisis en los pacientes humanos, encontrándose la misma anormalidad.

Uno de los modelos murinos creados para el síndrome Smith-Magenis. Se evidencia la presencia de anormalidades craneofaciales con respecto al ratón silvestre. (Walz et al. 2003)

El modelo murino para el síndrome Potocki-Lupski presenta bajo peso, hiperactividad, anormalidades de la memoria, problemas de aprendizaje y sociales entre otros. La importancia científica de este modelo animal es que fue generado en momentos en que el número de pacientes con diagnóstico del síndrome Potocki-Lupski era muy reducido, por lo que el estudio del modelo murino permitió poder definir más el espectro clínico en humanos.

En resumen, gracias a los modelos de ratón generados para los síndromes Smith-Magenis y Potocki-Lupski, se han logrado múltiples avances como el reconocimiento de la causa genética para ambas enfermedades y la definición de los genes que están relacionados con las manifestaciones clínicas de estos síndromes, lo cual es importante no sólo para el estudio de estos desórdenes genómicos, sino que además estos resultados se pueden extrapolar a otras áreas de la salud humana. Debido a que se han reportado pacientes con Smith-Magenis portando una sola mutación en el gen RAI1, es factible asociar modificaciones en este gen con obesidad, problemas en la sociabilidad, retraso mental e hiperactividad, los cuales son trastornos frecuentes en la población mundial. Podemos decir que la investigación de estos modelos murinos en específico, facilitará directamente el encontrar respuestas que surgen frente a los síndromes Smith-Magenis y Potocki-Lupski, podrá permitir encontrar terapias efectivas y probablemente una forma de revertir la presentación clínica de los pacientes. Adicionalmente, será posible de forma indirecta, encontrar los mecanismos moleculares que son responsables de manifestaciones clínicas de gran impacto en la salud pública, como son el sobrepeso y el autismo.

Los ratones knock out para Rai1 (a la derecha) son obesos. A la izquierda se muestra un ratón silvestre, ambos de 44 semanas (Burns et al. 2010).

Con la investigación científica desarrollada con respecto a los desórdenes genómicos descritos, hemos visto cómo es posible seguir validando la generación de modelos de ratón para estudiar enfermedades humanas. Y más aún, en estos tiempos y luego de tantos logros científicos, existe una retroalimentación que enriquece la medicina humana a partir del estudio del animal de laboratorio.

Referencias:

1. Carmona-Mora P., Molina J., Encina C., Walz K. Mouse Models of Genomic Syndromes as Tools for Understanding the Basis of Complex Traits: An Example with the Smith-Magenis and the Potocki-Lupski Syndromes. Curr Genomics. 2009 10(4):259-68.

2. Potocki L., Bi W., Treadwell-Deering D., Carvalho C.M., Eifert A., Friedman E.M., Glaze D., Krull K., Lee J.A., Lewis R.A., Mendoza-Londono R., Robbins-Furman P., Shaw C., Shi X., Weissenberger G., Withers M., Yatsenko S.A., Zackai E.H., Stankiewicz P., Lupski J.R. Characterization of Potocki-Lupski Syndrome (dup(17)(p11.2p11.2)) and Delineation of a Dosage-Sensitive Critical Interval That Can Convey an Autism Phenotype. Am J Hum Genet. 2007, 80, 633-649.

3. Elsea S.H., Girirajan S. Smith-Magenis syndrome. Eur J Hum Genet. 2008 16(4):412-21.

4. Walz K, Caratini-Rivera S, Bi W, Fonseca P, Mansouri D.L, Lynch J, Vogel H, Noebels J.L, Bradley A, Lupski J.R. Modeling del(17)(p11.2p11.2) and dup(17)(p11.2p11.2) Contiguous Gene Syndromes by Chromosome Engineering in Mice: Phenotypic Consequences of Gene Dosage Imbalance. Mol Cell Biol. 2003, 23(10):3646-3655.

5. Walz K, Spencer C, Kaasik K, Lee CC, Lupski JR, Paylor R. Behavioral characterization of mouse models for Smith-Magenis syndrome and dup(17)(p11.2p11.2). Hum Mol Genet. 2004, 15;13(4):367-78.

6. Burns B, Schmidt K, Williams SR, Kim S, Girirajan S, Elsea SH. Rai1 haploinsufficiency causes reduced Bdnf expression resulting in hyperphagia, obesity and altered fat distribution in mice and humans with no evidence of metabolic syndrome. Hum Mol Genet. 2010 Aug 16. [Epub ahead of print].